Cáncer de pulmón no microcítico mutante

El tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC, por sus siglas en inglés) continúa evolucionando a un ritmo rápido, ayudado en gran parte por el desarrollo clínico de terapias dirigidas dirigidas a las alteraciones genéticas en los factores oncogénicos. De hecho, solo en los últimos 2 años, la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. (FDA) ha otorgado aprobaciones regulatorias para agentes dirigidos contra tres nuevos objetivos (KRAS, MET y RET), elevando el número total de objetivos definidos molecularmente distintos con terapias aprobadas. en NSCLC hasta nueve. 

No obstante, ha quedado claro que el descubrimiento de un impulsor oncogénico no necesariamente predice el desarrollo directo de una terapia dirigida eficaz, como lo demuestran los esfuerzos para atacar el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2) en NSCLC.

HER2 juega un papel fundamental en varios tipos de cáncer, incluido el cáncer de mama, gastroesofágico y colorrectal, y puede desregularse a través de la amplificación de genes, la mutación o la sobreexpresión de proteínas.  Los efectos funcionales de las mutaciones de HER2 pueden depender de si la mutación surge en los dominios extracelular, transmembrana o quinasa.  En NSCLC, las mutaciones de HER2 definen un subconjunto molecular distinto presente en 1%-5% de los pacientes y comúnmente involucran inserciones dentro del exón 20. A pesar del éxito de las estrategias dirigidas a HER2 en el cáncer de mama y gastroesofágico, los primeros esfuerzos para expandir estos enfoques al NSCLC produjeron resultados mixtos. En consecuencia, actualmente no existen terapias dirigidas aprobadas para pacientes con NSCLC con mutación en HER2 .

Han surgido tres estrategias dominantes en el tratamiento del NSCLC mutante en HER2 : inhibidores de tirosina quinasa (TKI), anticuerpos monoclonales y conjugados de anticuerpo-fármaco (ADC). En los tres artículos que acompañan a este editorial, se nos presentan datos que examinan los dos primeros enfoques. En el primer estudio, Elamin et al informan los resultados de un ensayo de fase II de un solo centro de poziotinib en pacientes con NSCLC con mutaciones en el exón 20 de HER2 . 

Poziotinib es un inhibidor irreversible de pan-EGFR con una potente actividad contra las inserciones del exón 20 de HER2 en modelos preclínicos.  Entre 30 pacientes con HER2El CPNM con mutación del exón 20 tratado con poziotinib, se observaron respuestas objetivas en el 27 % (IC del 95 %, 12 a 46) y la mediana de supervivencia libre de progresión (PFS) fue de 5,5 meses (IC del 95 %, 4,0 a 7,0). Cabe destacar que la dosis inicial de poziotinib fue de 16 mg una vez al día, pero pocos pacientes pudieron mantener esa dosis. 

De hecho, el 73% de los pacientes requirieron al menos una reducción de dosis y el 20% requirieron dos reducciones de dosis. En total, se informaron eventos adversos relacionados con el tratamiento (TRAE) de grado 3 de erupción cutánea y diarrea en el 47 % y el 20 % de los pacientes, respectivamente. En el segundo artículo que acompaña a este editorial, presentan los hallazgos de ZENITH20-2, que fue diseñado para evaluar la seguridad y eficacia de poziotinib en una cohorte más grande de HER2-CPNM mutante.

 A pesar de las ligeras diferencias en el diseño del ensayo y las poblaciones de estudio, los resultados de estos dos estudios son notablemente consistentes. Entre 90 pacientes con NSCLC tratados previamente con inserciones del exón 20 de HER2 tratados con poziotinib en ZENITH20-2, la tasa de respuesta objetiva (ORR) fue del 27,8 % (IC del 95 %, 18,9 a 38,2). La mediana de la SLP y la duración de la respuesta (DOR) fueron de 5,5 meses (IC del 95 %, 3,9 a 5,8) y 5,1 meses (IC del 95 %, 4,2 a 5,5 meses), respectivamente. Al igual que en el estudio anterior, la mayoría de los pacientes requirieron reducciones de dosis (76,7 %) y el 13,3 % interrumpió el tratamiento por TRAE.

Juntos, estos estudios sugieren que poziotinib tiene una actividad antitumoral moderada en pacientes con mutaciones de inserción en el exón 20 de HER2 . Sobre esta base, la FDA le ha otorgado la designación Fast Track. No obstante, la DOR observada en ambos estudios fue limitada, probablemente debido en parte a la incapacidad de mantener una inhibición adecuada en el contexto de reducciones de dosis frecuentes. 

Esta estrecha ventana terapéutica, que en gran medida se deriva de la potente inhibición del EGFR de tipo salvaje, también se tradujo en altas tasas de toxicidad. Ahora se están realizando esfuerzos para examinar regímenes de dosificación alternativos de poziotinib (p. ej., dosificación dos veces al día) para mitigar la toxicidad, y las señales de seguridad preliminares son alentadoras pero se necesita un seguimiento adicional. Paralelamente, otros inhibidores de HER2, como pirotinib, también están en desarrollo y han demostrado una actividad antitumoral moderada en NSCLC con mutación en HER2 .

En conjunto, estos estudios demuestran un progreso constante en el campo, pero la actividad antitumoral de los TKI de HER2 va a la zaga de lo que se ha observado tradicionalmente con los TKI en otros subtipos de NSCLC impulsado por oncogenes (p. ej., EGFR ). Teniendo en cuenta estas consideraciones, los TKI HER2 como poziotinib pueden estar mejor posicionados en líneas de terapia posteriores.

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En el tercer artículo que acompaña a este editorial, exploran un enfoque diferente: anticuerpos monoclonales HER2 duales en combinación con quimioterapia citotóxica. Basándose en trabajos retrospectivos previos en NSCLC con mutación HER2 y extendiendo el uso de un régimen desarrollado en cáncer de mama HER2 positivo, los autores informan los hallazgos de IFCT-1703 R2D2, un estudio de fase II que evalúa la combinación de trastuzumab, pertuzumab y docetaxel en NSCLC con mutación HER2 . Entre 45 pacientes con tratamiento previo, HER2-CPNM mutante, se observaron respuestas objetivas en el 29 % (IC del 95 %, 17,8 a 40,0). La mediana de SLP y DR fue de 6,8 meses (IC del 95 %, 4,0 a 8,5) y de 11 meses (IC del 95 %, 2,9 a 14,9). Los TRAE más frecuentes fueron neutropenia (33%) y diarrea (13%). No obstante, ningún paciente interrumpió el tratamiento por TRAE.

Aunque los datos presentados por Mazieres et al son alentadores, estos resultados también deben verse en el contexto de los datos recientes centrados en los ADC anti-HER2. Elegantes estudios preclínicos han demostrado que las mutaciones de HER2 dan como resultado una hiperactivación del receptor que mejora la ubiquitinación y la internalización del receptor, lo que proporciona una base sólida para la orientación terapéutica con ADC. En un ensayo de canasta de fase II que evaluó este enfoque, encontraron que el anti-HER2 ADC trastuzumab-emtansine (TDM-1) se asoció con un ORR del 44 % (IC del 95 %, 22 a 69) y una mediana SLP de 5 meses (IC del 95 %, 3 a 9) entre 18 pacientes con HER2 avanzado-CPNM mutante. Más recientemente, se informaron datos clínicos alentadores con otro ADC anti-HER2, trastuzumab deruxtecan (T-DXd). 

En comparación con TDM-1, T-DXd tiene una mayor proporción de fármaco a anticuerpo y una carga útil más permeable a la membrana celular, lo que puede permitir efectos transeúntes citotóxicos mejorados en las células vecinas.  En pacientes muy pretratados con cáncer de mama y gástrico HER2 positivo,  T-DXd produjo altas ORR, lo que culminó con las aprobaciones recientes de la FDA. Más recientemente, T-DXd se evaluó en NSCLC con mutación HER2 como parte del estudio DESTINY-Lung01. Entre 91 pacientes con HER2-CPNM mutante, se observaron respuestas objetivas en el 55 % de los pacientes (IC del 95 %, 44 a 65); la mediana de SLP fue de 8,2 meses (IC del 95 %, 6,0 a 11,9). Cabe destacar que se observó enfermedad pulmonar intersticial en el 26 % de los pacientes y resultó en dos muertes relacionadas con el tratamiento. No obstante, dada la marcada actividad antitumoral observada, la FDA le ha otorgado a T-DXd el estatus de Terapia Innovadora para NSCLC con mutación HER2 , y este agente está a punto de convertirse en una terapia inicial estándar dirigida a HER2 para estos pacientes.

En el futuro, un desafío importante será cómo evaluar mejor las terapias novedosas para el NSCLC con mutaciones en HER2 en ausencia de comparaciones aleatorias, ya que las mutaciones en HER2 son relativamente raras. Para complicar aún más las cosas, los estudios de un solo brazo hasta la fecha han variado en los criterios de elegibilidad con respecto a las terapias anti-HER2 anteriores y en las definiciones de NSCLC HER2-positivo. De hecho, incluso cuando los estudios se han centrado exclusivamente en el NSCLC con mutación HER2 , los criterios de elegibilidad han variado en el espectro de variantes incluidas. 

Es importante destacar que los estudios preclínicos han sugerido una sensibilidad diferencial a los inhibidores de la tirosina quinasa en diferentes tipos de mutación de HER2 . Por lo tanto, las comparaciones entre ensayos deben interpretarse con precaución. Además, el campo se beneficiaría de definiciones coherentes y de elegibilidad para ensayos clínicos para NSCLC con mutación HER2 .

Dentro del panorama competitivo del NSCLC mutante en HER2 , otra pregunta crítica será si podemos secuenciar diferentes terapias dirigidas a HER2 según la progresión de la enfermedad. Desafortunadamente, la mayoría de los ensayos realizados hasta ahora han excluido el tratamiento previo con terapias específicas dirigidas a HER2 o solo una minoría de los pacientes inscritos recibieron dichas terapias antes de ingresar al estudio. Por ejemplo, en DESTINY-Lung01, se excluyeron los ADC y los anticuerpos contra HER2 anteriores y solo el 14 % de los pacientes informaron haber usado TKI contra HER2 anteriormente. 

También se debe tener en cuenta que los conocimientos actuales sobre los mecanismos de resistencia adquirida a las terapias dirigidas en HER2-CPNM mutante son limitados; por lo tanto, serán necesarios estudios traslacionales paralelos para informar si ciertos mecanismos de resistencia alteran la sensibilidad a la orientación posterior de HER2. Curiosamente, el trabajo preclínico reciente sugiere que el cotratamiento con ADC de HER2 e inhibidores irreversibles de pan-HER (p. ej., neratinib) puede mejorar la internalización y mejorar la potencia de los ADC de HER2, lo que proporciona una justificación para futuros estudios de combinación de TKI-ADC.Sin embargo, las consideraciones de seguridad para la terapia combinada y secuencial tendrán que delinearse más claramente, especialmente para ciertas toxicidades, como la enfermedad pulmonar intersticial.

Finalmente, ciertas poblaciones de pacientes pueden merecer una consideración especial. En un análisis retrospectivo, la incidencia acumulada de por vida de metástasis cerebrales entre pacientes con NSCLC con mutación HER2 fue del 47 %, lo que subraya la necesidad de agentes que penetren en el SNC. Sin embargo, actualmente existe una brecha importante en nuestra comprensión de la actividad del SNC de las terapias dirigidas a HER2 en NSCLC. Estudios de poziotinib, trastuzumab-pertuzumab-docetaxel, TDM-1 y T-DXd no han tenido criterios uniformes de elegibilidad del SNC, y la frecuencia de metástasis cerebrales y terapias previas dirigidas al SNC también ha variado. En el futuro, los criterios de valoración específicos del SNC (p. ej., ORR intracraneal) y los requisitos de imágenes del SNC durante el tratamiento deben incorporarse en los ensayos clínicos de agentes dirigidos a HER2.

En resumen, múltiples agentes dirigidos a HER2 ahora han mostrado una actividad prometedora en NSCLC mutante en HER2 , un importante paso adelante en el campo. No obstante, quedan desafíos. Los esfuerzos futuros deberán centrarse en definir estrategias óptimas de tratamiento secuencial, dilucidar los mecanismos de resistencia y caracterizar mejor la actividad del SNC. En términos más generales, las mutaciones de HER2 ahora definen un subtipo molecular distinto de NSCLC y la detección de estas alteraciones debe incorporarse a la práctica clínica.

DZ

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Equipo de redacción de la red de Mundodehoy.com, LaSalud.mx y Oncologia.mx

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