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Por: Dr. Luis E. Raez MD FACP. Es Presidente de la Florida Society of Clinical Oncology (FLASCO) y trabaja como Director Médico del Memorial Cancer Institute que es parte del Memorial Health Care System en Miami Florida, donde también es Profesor de la Florida International University.
Oncologia.mx.- Los tumo- res eran originalmente clasificados como tumores de órganos sólidos o tumores del torrente sanguíneo y esto conllevó a la creación de las especialidades de Oncología Y Hematología Clínica, respectivamente.
Después, los tumores se clasificaron dependiendo del órgano de donde se originaban, pensando que el origen del tumor o la ubicación podría guiar el comportamiento biológico del tumor y que esta clasificación ayudaría a entender su mecanismo de crecimiento, extensión y potencialmente el enfoque de su tratamiento. A pesar de este enfoque en casos específicos como cáncer de pulmón, la sobre- vida es solo 15% y la quimioterapia paliativa cura solo al 5% de pacientes con metástasis.
En los últimos años algunas alteraciones genéticas responsables del proceso de oncogénesis han sido descubiertas y descritas en una variedad de tumores, encontrando que algunos marcadores son “accionables” y pueden ser el objetivo de medicamentos que funcionan como terapia dirigida o terapia blanco, esto es conocido como medicina de precisión. Gracias a esto, el tratamiento del cáncer ha evolucionado de la quimioterapia paliativa empírica, con baja probabilidad de res- puesta y sin respuesta total en la mayoría de los casos, a terapia dirigida, que en algunos estudios muestra resultados promete- dores, no solo aumentando tasas de respuesta general y sobre- vida global, sino también mejorando la calidad de vida. Este es un desarrollo de gran impacto en el tratamiento de cáncer.
En este artículo revisamos algunas de las aberraciones genéticas en las que exitosamente hemos podido descubrir tratamientos efectivos para cáncer de pulmón como: ROS- 1, RET, NTRK and BRAFv600.
Las alteraciones genéticas ROS-1 se producen por intercambio genético de dos genes, de allí que las llamamos translocaciones o fusiones y están presentes en el 1% de pacientes con cáncer de pulmón. Generalmente los pacientes son mujeres no fumadoras y hemos tenido la suerte de descubrir dos medicinas: crizotinib y entrectinib que ya están aprobadas por la FDA y se usan para estos pacientes con una respuesta del 70% y una sobrevida de varios años. Existe también el medicamento llamado ceritinib que está aprobado para las fusiones ALK que también funciona en este tipo de cánceres e incluso protege el sistema nervioso central.
Otro tipo de translocaciones o fusiones son las llamadas RET, estas fusiones son otro ejemplo del éxito de la medicina de precisión. Hasta la fecha han tenido resultados prometedores en cáncer de pulmón y tiroides. Dos medicinas llamadas selpercatinib y praseltinib están aprobadas. La primera fue asociada a una actividad significativa en cáncer de pulmón positivo para fusiones RET, mostrando una tasa de respuesta objetiva de 68%, estas respuestas fueron duraderas y pocos efectos adversos grado 1 y 2, con una tasa de abandono de medicamento de 1.7%. En cuanto a el medicamento praseltinib la respuesta y sobrevida son similares y está por ahora aprobado para cáncer de pulmón y se espera que se apruebe para cáncer de tiroides pronto.
La tercera aberración genética son las mutaciones del gen BRA- Fv600, que también estaban implicadas en el proceso de oncogénesis. Estas han sido reportadas en el 7-15% de todos los tipos de cáncer, siendo melanoma el más común. Otros tipos de tumores con una alta prevalencia de BRAF V600 incluyen mieloma múltiple, leucemia de células peludas, cáncer papilar de tiroides, enfermedad de Erdheim-Chester, histiocitosis de células de Langerhans, cáncer de ovario seroso, cáncer de pulmón de células no pequeñas y cáncer colorrectal. Los tumores con este tipo de mutación están asociados a una forma más agresiva de cáncer, con una sobrevida libre de progresión y sobrevida global menor, en comparación con los tumores que no la presentan. Los medicamentos que tienen BRAF como blanco que están disponibles en la actualidad son; dabrafenib, vemurafenib, encorafenib y algunos tienen propiedades inhibitorias del pathway MEK. En pacientes con cáncer de pulmón con mutaciones BRAFV600, ya se ha aprobado el tratamiento con la combinación de dabrafenib y el inhibidor de MEK, trametinib. La tasa de respuesta general fue de 62%, pero cabe resaltar que la monoterapia con dabrafenib en 78 pacientes mostró una tasa de respuesta general de 27% y la adición del inhibidor de MEK trametinib fue necesaria para alcanzar una respuesta aún mayor.
La última aberración genética que mencionaremos son las pro- teínas de fusión NTRK1, NTRK2 y NTRK3. Los genes de NTRK se encargan del origen y el desarrollo del sistema nervioso central en útero, sensaciones de dolor, propiocepción y apetito postnatal bajo circunstancias normales. Sin embargo, alteraciones de estos genes en la vida adulta están presentes en tumores sólidos por translocaciones genéticas o fusiones de proteínas responsables por proliferación celular anormal. Estas fusiones oncogénicas están asociadas a bajas tasas de sobrevida global en pacientes con cáncer de pulmón y otros tipos de cáncer. Estas fusiones NTRK son frecuentes en cánceres poco comunes, como fibrosarcoma infantil, y son poco frecuentes en canceres más comunes como gliomas, melanoma, tiroides y mama. Al igual que otros oncogenes como ALK, BRAF y ROS, las fusiones NTRK se han encontrado en 17 diferentes tipos de tumores. Para el tratamiento de este tipo de cánceres, ya se encuentran aprobados los medicamentos entrectinib y larotrectinib, los cuales tienen perfiles de efectos adversos aceptables, son efectivos en todos los tipos de cáncer y tipos de fusión de NTRK. Tenemos que clarificar que, aunque las fusiones NTRK son responsables por menos del 1% de la frecuencia de algunos canceres, este grupo se vuelve importante en cuanto a beneficio de terapia agnóstica. Estos pacientes pueden responder hasta más de dos años antes de desarrollar resistencia a la terapia. Gracias a todos estos descubrimientos podemos decir que estamos haciendo una medicina personalizada y las terapias para el cáncer ya no son empíricas.
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